Pocetna Engleski Kontakt Kako da nas pronadjete
Dobrodosli na sajt medica centra
Designed on October, 2008 by Ivan Bubanovic
 |
Download |
 |
|
 |
Tema meseca:
|
CITOKINI I OVULACIJA
Proces ovulacije, kao i dogadjaji
koji predhode samoj rupturi folikula usko su povezani sa mehanizmima
zapaljenjske reakcije tako da danas preovladava misljenje da je ovulacija
izmedju ostalog i inflamatorni proces. Zapajenjska reakcija zahvata zid folikula
ili samo jedan njegov deo i doprinosi slabljenju folikularnog zida na mestu buduce
rupture. U peri-ovulatornim zbivanjima aktivno ucesce uzimaju ovarijalni
makrofazi, mononuklearni granulociti, limfociti, fibroblasti i njihovi produkti
kao sto su proinflamatorni citokini, prostaglandini i proteoliticki enzimi. Smatra se da IL-1b, TNF-a i GM-CSF imaju najznacajniju ulogu u aktivaciji
periovulatorne zapaljenjske reakcije. Ovi citokini podsticu sintezu i sekreciju
prostaglandina, aktiviraju sve imunske celije jajnika i podsticu sekreciju
granulocitnih proteaza (1).
Najznacajniji ovarijalni pul sekrecije
IL-1b su makrofazi. Ovaj citokin ima vaznu ulogu u fiziologiji folikulogeneze i
ovulacije zahvaljujuci efektima kao sto je povecanje
kapilarne permeabilnosti, aktivaciji kolagenza, stimulaciji sinteze
prostaglandina i hijaluronske kiseline i td. (2). U
eksperimentima perfuzije jajnika pacova u in vivo uslovima dobijeni su
interesantni podaci o ulozi IL-b na ovulaciju. Naime, intraarterijska
inokulacija IL-1b rezultuje ovulacijom u 100% slucajeva, dok
je inokulacija LH
znatno manje efikasna u tom smislu. Inokulacija LH i IL-1b takodje ima za
posledicu indukciju ovulacije sa efikasnoscu od 100%. Intraarterijska
inokulacija IL-2 nema nikakvog efekta na ovulaciju. Inokulacija indometacina sa
LH ili LH+IL-1b znacajno inhibise ovulaciju, ali ne i u slucaju kada se
ovulacija stimulise samo IL-1b. Ovi podaci nedvosmisleno ukazuju na
prostaglandine kao medijatore ovulatornih efekata LH. U isto vreme, je ptvrdjena
pretpostvka da IL-1b ima samo "pomocnicku" ulogu u periovulatornim i
ovulatornim mehanizmima ali nikako primarnu (3). U
istom svetlu se mogu shvatiti rezultati istrazivanja na IL-1 deficijentnim
(knockout) misicama. Naime ova
istrazivanja su pokazala da se kod ovih zivotinja procesi
folikulogeneze i ovulacije odvijaju neometano. Ukoliko zelite da saznate vise o tome -
kliknite
ovde.
Ovarijalni TNF-a uglavnom potice
iz makrofaga i granuloznih celija. Intraarterijska
perfuzija jajnika TNF-a dovodi do ovulacija, najverovatnije uz posredovanje
prostaglandina. Medjutim, TNF-a ne pokazuje sinergisticke efekte sa LH u odnosu
na ovulaciju (4). Perfuzija jajnika indometacinom i
TNF-a je pracena znacajno manjim procentom ovulacija.
GM-CSF je takodje jedan od citokina
ukljucenih u ovulatorna zbivanja. Preovulatorna folikularna tecnost sadrzi
znacajno vece koncentracije GM-CSF nego sto je to slucaj sa folikulima iz
anovulatornih ciklusa. Folikularna sekrecija GM-CSF je najverovatnije pod
kontrolom TNF-a, IL-1b i LH (5). Medjutim, kako GM-CSF
deficijentni misevi nemaju problema sa ovulacijom, smatra se da ovaj citokin i
nije od presudne vaznosti za ovulaciju (6).
Oplodjenje nije "sudar"
permatozoida i jajna celije vec mnogo vise od toga.
IL-8 je takodje jedan od
proinflamatornih citokina vaznih za ovulatorna zbivanja. Mehanizmi akcije IL-8
i podsticanja ovulacije najverovatnije se baziraju na prostaglandinskim
mehanizmima. Preouvulatorni folikuli sadrze znacajno vece
koncentracije IL-8 od folikula iz anovulatornih ciklusa (7).
Osim navedenih citokina, vecina
autora je misljenja da najveci broj proinflamatornih
citokina i citokina koji imaju uticaja na sintezu i sekreciju prostaglandina
mogu imati vaznu ulogu u folikulogenezi, selekciji dominantnog folikula,
maturaciji folikula i ovulaciji.
CITOKINI I SUDBINA FOLIKULA Sa
endokrinoloskog aspekta rast folikula zavisi od produkcije androstenediona i
njegove konverzije u estradiol. Androstenedion se sintetise u intersticijalnim
celijama teke, a njegova konverzija se dogadja u granuloznim
celijama folikula.
LH promovise sintezu androstenediona, dok FSH stimulise konverziju ovog
androgena u estradiol.
Citokini mogu imati uticaja na bilo
koji nivo produkcije androstenediona njegovu konverziju u estradiol, kao i na
produkciju LH i FSH. Osim toga, citokini mogu izmeniti broj i osteljivost
receptora za LH i FSH sto naravno donosi i odredjene promene u intenzitetu i
kvalitetu steroidogeneze. Nijedan citokin nema esencijalnu ulogu u rastu,
maturaciji folikula i ovulaciji, ali se zna da njihovi zbirni efekti, kao i
medjusobni odnosi imaju vaznu ulogu u navedenim procesima. Sa druge strane, FSH
i LH ucestvuju u kreiranju citokinske mreze jajnika. Na primer, FSH regulise
aktivnost IGF-I i IGF-II na indirektan nacin, tako sto inhibise sintezu IGF-BPs
cime doprinosi povecanju koncentracije nevezanih molekula IGF. Rezultat ovog
efekta FSH je veca aktivnost IGF i znacajnije ostvarivanje njegovih efekata na
rast folikula. Stimulacija steroidogeneze pod uticajem IGF-I je znacajnija u
prisustvu FSH dok se svi efekti FSH potenciraju u prisustvu IGF-I (8).
TGF-b je jos jedan citokin ciji su konacni efekti povezani sa prisustvom FSH.
Proliferacija granuloznih celija posredovana TGF-b je daleko znacajnija u
prisustvu FSH, dok je produkcija EGF stimulisana FSH je znacajnija u prisustvu
TGF-b. TGF-b povecava afinitet receptora za FSH na granuloznim
celijama,
cime se objasnjava amplifikatorska uloga TGF-b u odnosu na efekte FSH (9).
Proinflamatorni citokini kao sto su
IFN-g, TNF-a i IL-1 imaju vaznu regulatornu ulogu u fizioloskom ovarijalnom
ciklusu i patoloskim procesima. TNF-a moze da stimulise proliferaciju
granuloznih celija, ali i sintezu progesterona u ranim
stadijumima diferencijacije granuloznih celija sto
moze da bude uzrok atrezije folikula (10). U isto
vreme, TNF-a pokazuje sinergisticke efekte sa IFN-g u smislu inhibicije sinteze
progesterona dok je sinteza estrogenih hormona inhibisana pod uticajem TNF-a
bez obzira na prisustvo IFN-g (11). Niske
koncentracije TNF-a u folikularnoj tecnosti su udruzene sa ubrzanom folikularnom
maturacijom, dok se visoke vrednosti folikularnog TNF-a mogu registrovati u
preovulatornom periodu, zajedno sa povecanjem broja
imunskih celija, njihovom aktivacijom, povecanom
sintezom prostaglandina i padom produkcije estradiola.
IFN-g je citokin koji inhibise sintezu
progesterona i estradiola. Koncentracija IFN-g u folikularnoj tecnosti
atreticnih folikula je znacajno veca u odnosu folikule
sa normalnim rastom i sazrevanjem. Osim toga dokazano je da IFN-g indukuje
apoptozu granuloznih celija (5). Najverovatnije je da su ova dva efekta odlucujuca
za atreticko dejstvo IFN-g. Osim toga, aktivacija imunskih celija
pod uticajem IFN-g i pojacana ekspersija MHC molekula klase II na imunskim
celijama, doprinose ubrzanoj atreziji folikula. Konacni efekti pojacane
aktivnosti IFN-g najcesce se ocitavaju kao autoimunska
ovarijalna bolest (AOD), anovulacija, PCO sindrom i prevremeno gasenje
ovarijalne funkcije (12).
Uzimajuci u obzir da je kompletan IL-1 sistem
(receptori, ligandi, receptorski antagonisti) dokazan u tkivu jajnika, jasno je
da IL-1 igra vaznu ulogu u fiziologiji i patologiji jajnika. Generalno govorceci
IL-1 inhibise steroidogenezu, ali postoji manji broj ekspreimentalnih modela
koji u specificnim uslovima dokazuju i drugacije efekte ovog citokina.
Luteinizirane granulozne celije u in vitro uslovima u prisustvu IL-1
(1-50 ng/ml) sintetisu progesteron dok je sinteza estradiola inhibisana (11).
Best i sar. (11) su pokazali da IL-1a inhibise sintezu
estradiola dok IL-b nema uticaja na sintezu ovog hormona. Na sintezu
progesterona u luteiniziranim granuloznim celijama nema uticaja ni IL-1a ni IL-b
(61). Nema preciznih podataka o ulozi IL-1 u selekciji dominantnog
folikula, ali je
poznato da IL-b ima vaznu ulogu procesu ovulacije. Neposredno pred ovulacije
koncentracija IL-b u folikularnoj tecnosti se naglo povecava
sto je praceno skokom produkcije prostaglndina,
kolagenaza, hijaluronske kiseline i razlicitih glikoproteina (sema 1).
CITOKINI I REGRESIJA ZUTOG
TELA
Nakon
ovulacije teka luteinske i granulozne celije podlezu
luteinizaciji sto predstavlja prvi korak u formiranju zutog tela.
Zuto telo luci progesteron, hormon koji ucestvuje u
pripremi endometrijuma za uspesnu implantaciju. Ukoliko oplodjenje ili nidacija
izostanu, zuto telo mora podleci regresionim procesima
radi obnavljanja ciklusa folikulogeneze. Iako detaljni mehanizmi luteolize nisu
u potpunosti poznati, zna se da imunske
celije i njihovi produkti ucestvuju u
ovom prcesu.
Makrofazi, aktivirani T limfociti i
granulocitni leukociti su dokazani u zutom telu. Njihov broj, stepen aktivacije
i sekrecije uglavnom proinflamatornih citokina raste sa starenjem zutog tela, a
narocito u slucajevima kada do oplodjenja ili nidacije nije doslo (13).
Citokini kao sto su TNF-a i IFN-g se takodje javljaju u zutom telu, dok se
koncentracija IFN-g narocito povecava sa napredovanjem luteolitickih procesa.
Koncentracija IFN-g je u direktno proporcionalnom stepenu aktivacije
imunskih celija, ekspresije aktivacionih
molekula na imunskim celijama i
intenzitetu medjusobne
komunikacije imunskih celija. Pretpostavlja se da je
luteoliza povezana sa prestankom funkcionisanja i propadanjem luteiniziranih
granuloznih celija. Naime, postoje dokazi da
aktivirani makrofazi zutog tela fagocituju granulozne celije
i da se u makrofazima zutog tela u odmakloj fazi luteolize mogu videti granule
zutog pigmenta (13,14). Osim
toga, aktivirani T limfociti, TNF-a i IFN-g mogu posredovati u inicijaciji
apoptoze granuloznih celija (14).
Pitanje primarnog uzroka smrti granuloznih celija za
sada nije dovoljno rasvetljeno, mada se
najlogicnijom cini pretpostavka da aktivirani T limfociti, TNF-a i IFN-g
indukuju apoptoticku smrt granuloznih celija, a da se
makrofazi u ovom slucaju pojavljuju kao "cistaci" celijskog
detritusa (14,15).
Ukoliko zelite da saznate vise o tome -
kliknite
ovde.
TNF-a uglavnom inhibise sintezu
progesterona, ali su ipak poznati eksperimentalni modeli kada ovaj citokin ne
utice znacajnije na sintezu progesterona ili je podstice. Medjutim,
IFN-g uvek inhibise sintezu progesterona, kao i TNF-a kada deluje u prisustvu
IFN-g. Zbirni inhibitorni ucinak na sintezu progesterona TNF-a i IFN-g je daleko
veci od njihovih pojedinacnih inhibitornih ucinaka, sto ukazuje na sinergisticki
inhibitorni efekat ova dva citokina kada je u pitanju sinteza progesterona (13,14,15).
Ranije je pomenuto da IFN-g podstice ekspresiju MHC molekula na imunskim i
granuloznim celijama sto je u funkciji kvalitetnije
medjucelijske komunikacije i aktivacije imunskih
celija. U pogledu stepena ekspresije MHC molekula na
lutealnim imunskim celijama LH pokazuje antagonisticke
efekte u odnosu na IFN-g. Naime, LH suprimira ekspresiju MHC molekula klase II
na lutealnim imunskim celijama, najverovatnije
prevenirajuci apoptoticke i luteoliticke efekte ovih
celija na granulozne celije
(12,16,17).
IL-6 i IL-1 takodje inhibisu sintezu progesterona i to najverovatnije
preko mehanizama stimulacije sinteze prostaglandina, ubrzavanja luteolitickih
procesa i aktivacije lutealnih imunskih celija (18).
Sema 1. Dijagram efekata citokina na ovulaciju
3D rekonstrukcija -
Krvni sudovi ovulatornog folikula - kliknite ovde
3D rekonstrukcija -
Mreza krvnih sudova ovulatornog folikula - kliknite ovde (clip)
Animacije normalnog oplodjenja: Literatura:
1. Vassalli P.
The pathophysiology of tumor necrosis factors. Annu Rev Immunol. 1992;
10:411-452.
2. Dor J. et al. Paracrine mechanism of ovarian regulation. Eur J Obstet
Gynecol Reprod Biol. 1996; 65(1):25-28.
3. Brannstrom M. et al. Ovulatory effect of interleukin-1 beta on the
perfused rat ovary. Endocrinology. 1993; 132(1):399-404.
4. Brannstrom M. et al. Involvement of leukocyte and cytokines in the ovary
process and corpus luteum function. Human Reprod 1993; 8:1762-1775.
5. Brannstrom M. et al. Rat ovary produces cytokines during ovulation. Biol
Reprod 1994; 50:88-94.
6. Stanly E. et al. Granulocyte/macrophage colony-stimulating factor
deficient mice show no major perturbation of hematopoiesis but develop a
characteristic pulmonary pathology. Proc Nat Acad Sci USA 1994;
91:5592-5596.
7. Gazvani M.R. et al. Follicular fluid concentrations of interleukin-12 and
interleukin-8 in IVF cycles. Fertil Steril 2000; 74(5):953-958.
8. Mason H.D. et al. Insulin-like growth factor-I (IGF-I) inhibits
production of IGF-binding protein-1 while stimulating estradiol secretion in
granulosa cells from normal and polycystic human ovaries. J Clin Endocrinol
Metab. 1993; 76(5):1275-1279.
9. Dunkel L. et al. Follicle-stimulating hormone receptor expression in the
rat ovary: increases during prepubertal development and regulation by the
opposing actions of transforming growth factors beta and alpha. Biol Reprod.
1994; 50(4):940-948.
10. Punnanen J. et al. Demonstration of TNF- in preovulatory follicular
fluid: Its association with serum 17-stradiol and progesterone. Gynecol
Obstet Invest 1992; 33:80-84.
11. Best C.L. et al. Modulation of human granulosa cell steroid production
in vitro by tumor necrosis factor alpha: implications of white blood cells
in culture. Obstet Gynecol. 1994; 84(1):121-127.
12. Hill J.A. et al. Induction of class II major histocompatibility complex
antigen expression in human granulosa cells by interferon gamma: a potential
mechanism contributing to autoimmune ovarian failure. Am J Obstet Gynecol.
1990; 162(2):534-540.
13. Best C.L. et al. Localization and characterization of white blood cell
populations within the human ovary throughout the menstrual cycle and
menopause. Hum Reprod. 1996; 11(4):790-797.
14. Cataldo N.A. et al. Interferon-gamma and activin A promote insulin-like
growth factor-binding protein-2 and -4 accumulation by human luteinizing
granulosa cells, and interferon-gamma promotes their apoptosis. J Clin
Endocrinol Metab. 1998; 83(1):179-186.
15. Roby K.F. et al. Immunological evidence for a human ovarian tumor
necrosis factor-alpha. J Clin Endocrinol Metab. 1990; 71(5):1096-1102.
16. Best C.L. et al. IL-1 and modulation of luteinized human granulosa
cells estrogen and progesterone biosynthesis. Human Reprod 1996; 3206-3210.
17. Fairchild D.L. et al. Interferon-gamma induction of major
histocompatibility complex antigens on cultured bovine luteal cells. Biol
Reprod. 1989; 40(3):453-457.
18. Gorospe W.C et al. IL-6: effects on an production by rat granulosa cells
in vitro. Endocrinology 1992; 130:1750-1752.
