Osservatorio medicinali
speciale PROBIOTICI 

In questa pagina sono riportate alcune informazioni sui probiotici e sul loro utilizzo per la cura delle IBD.

Lista degli articoli:

- Intestino: uno YOGURT lo curerà - Intestino infiammato? lo difendono i probiotici -  I Probiotici, cosa sono? - Sana alimentazione: i probiotici ed i prebiotici - Inflammatory Bowel Disease: Immunodiagnostics, Immunotherapeutics, and Ecotherapeutics  - Probiotic Studied in Pouchitis - Oral Bacteriotherapy as Maintenance Treatment in Patients With Chronic Pouchitis: A Double/Blind, Placebo/Controlled Trial  -

Sarà uno yogurt, anzi un super-yogurt, a garantire il benessere dell'intestino: un prodotto composto da una miscela di ceppi batterici diversi, un concentrato di microrganismi vivi che sovrintenderà all'equilibrio della flora batterica intestinale.
L'annuncio è stato dato al Congresso mondiale sulle malattie infiammatorie croniche
intestinali, in corso di svolgimento a Bologna. 

Il nuovo super-yogurt (YOVIS ??) è stato sperimentato su 20 persone affette da colite ulcerosa in fase di remissione clinica ed endoscopica, ed almeno una ricaduta negli ultimi 3 mesi: sottoposti al trattamento, con endoscopia all'inizio e alla fine della sperimentazione, 16 di questi hanno registrato una guarigione completa, mentre solo i restanti 4 hanno subito una  riacutizzazione della malattia.
Secondo i ricercatori "Esistono numerose osservazioni sperimentali e cliniche che supportano l'ipotesi del ruolo della microflora intestinale nella genesi delle malattie intestinali croniche.
Il trattamento con probiotici sembra essere efficace nella terapia di mantenimento della colite ulcerosa".
Ora le ricerche si indirizzeranno verso l'individuazione dei ceppi di batteri più idonei,
tramite uno studio mirato sui meccanismi d'azione dei batteri probiotici.

Fino ad oggi abbiamo curato i pazienti con malattia infiammatoria cronica intestinale (Colite Ulcerosa e Malattia di Crohn) soprattutto con farmaci ad azione antinfiammatoria, cioè sostanze capaci di bloccare i mediatori della infiammazione che si attivano nelle pareti della mucosa intestinale.  Abbiamo utilizzato in primo luogo i cortisonici, sia della vecchia che della nuova generazione (questi ultimi con meno effetti collaterali) e sono frequentemente usati i vari derivati dell’acido 5-aminosalicilico: negli ultimi tempi è stato inoltre un uso più esteso e consapevole degli immunosoppressori, sia tradizionali (azatioprina e ciclosporina) sia dei nuovi immunomodulatori tra cui l'anti TNF-alfa, che è una scelta elettiva.
Nel nostro centro di ricerca per le m.i.c.i. (Dip. di Medicina Interna dell'Università di Bologna), grazie ad una collaborazione tra clinici e microbiologo si è aperto un interessante lavoro integrato che di ha fornito conoscenze più dettagliate sul ruolo e sulla composizione della flora batterica intestinale e dei suoi rapporti con la mucosa stessa.  La base di tutto è la conoscenza ben accertata che nella parte terminale dell'intestino tenue e del colon, esiste un'enorme concentrazione di batteri in stretto ed intimo contatto con la superficie di rivestimento dell'intestino.  In condizioni normali c’è un equilibrio fra questa popolazione ospite e le varie strutture difensive della mucosa; anzi questi batteri sono utili per eliminare sostanze tossiche, produrre sostanze indispensabili all'integrità dell'organismo nonché a favorire un aumento delle capacità difensive della mucosa grazie soprattutto alla produzione di immunoglobine e di muco.
Questo equilibrio è garantito dalla prevalenza di batteri ad azione benefica e protettiva, rispetto a batteri tossici.  Qualsiasi condizione che alteri questo equilibrio (ad esempio un episodio infettivo, un abuso di alcuni farmaci e probabilmente anche un'alimentazione non adeguata, arricchita da carboidrati complessi e vegetali interagisce in modo benefico con la microflora) può favorire la crescita di batteri aggressivi, che danneggiano le difese della mucosa intestinale.  Si creano così ulcere e varie lesioni dello intestino che sono alla base di queste malattie e provocano i sintomi che ben conosciamo: diarrea, emissione di sangue, dimagrimento ed altro.
Da nostri studi abbiamo rilevato come alla base di alcune di queste manifestazioni vi sia proprio una alterazione del patrimonio della flora batterica intestinale con una prevalenza di batteri dannosi. Ciò è molto evidente nell'infiammazione dei pazienti che presentano un residuo intestinale - la cosiddetta “pouch” - dopo l'intervento chirurgico di esportazione del colon in toto.
Recentemente il nostro gruppo ha condotto una ricerca somministrando in questi pazienti, con infiammazione della “pouch”, un preparato (Yovis) sviluppato da un'industria italiana, caratterizzato da una concentrazione di miliardi di batteri protettivi, soprattutto lactobacilli e bifidobatteri (probiotici); la somministrazione quotidiana ha evitato la ripresa del processo infiammatorio. Ciò grazie probabilmente alle elevate concentrazioni di batteri protettivi a livello del lume intestinale ed a livello fecale. Possono. Dati similari sono stati ottenuti nei pazienti con colite ulcerosa: inoltre la somministrazione di questi batteri (probiotici) dopo un ciclo di terapia antibiotica ha fornito risultati incoraggianti anche nei pazienti con malattia di Crohn, senza peraltro dimenticare che anche alcuni pazienti affetti da intestino irritabile hanno tratto un importante giovamento. Questi risultati sono confermati dalla comunità scientifica internazionale. Ciò apre la possibilità che in alcune situazioni patologiche si possono curare i pazienti con m.i.c.i. con probiotici ad alta concentrazione e che questa terapia, intesa a modificare la microflora intestinale, possa essere già affiancata ai farmaci già in uso corrente.

Il termine probiotico deriva da un uso veterinario e indica dei supplementi nutritizi per animali: successivamente questi elementi sono stati utilizzati anche sull'uomo.
I più comuni probiotici sono: lactobacilli, lieviti, streptococchi, bifibatteri, eschericchia coli.
Il loro meccanismo d'azione è quello di competere per l'esclusione di altri batteri, hanno un'attività anti microbica, possono stimolare la risposta immunitaria, aumentare la produzione di sostanze come le aleuchine e ridurre il TNF, possono aumentare l'integrità della barriera intestinale e aumentare la coesione fra cellule.
Le caratteristiche dei probiotici sono quelle di essere di origine umana, resistenti agli acidi e alla bile, hanno capacità di soppravvivenza, sono metabolicamente attivi nel lume intestinale, hanno azione antagonista verso i batteri patogeni e sono sicuri.
Gli studi condotti finora nella CU trattata con mesalazina e con eschericchia coli e nelle pauciti trattate con probiotici e placebo hanno dato risultati discreti; tuttavia i risultati delle ricerche sono limitati, perchè il numero di pazienti sottoposti a sperimentazione è molto limitato e non si conosce l'esatto dosaggio da utilizzare.

Department of Medicine, Cork University Hospital and National University of Ireland, Cork, Ireland 
Treatment options for inflammatory bowel disease (IBD) reflect a continuing shift from empiricism to strategies based on improved understanding of the pathophysiology of disease. In susceptible individuals, IBD appears to be the result of defective regulation of mucosal immune interactions with the enteric microflora. This has prompted research directed at the interface of the traditional disciplines of immunology, microbiology, and epithelial cell biology. Whereas immunodiagnostics have been of limited clinical value in IBD, assessments of mucosal rather than systemic immune function are promising. Therapeutically, there is an increasing trend toward more aggressive and earlier use of immunomodulatory agents, particularly for prevention of relapse, with cytokine manipulation as a bridge therapy to achieve remission in patients with acute severe disease. Although most drug treatments are directed toward altering the host response, the rationale for manipulating the enteric flora appears sound and will be the basis of additional future therapeutic strategies. Notwithstanding the widening range of options for drug therapy in IBD, other outcome modifiers and well-established principles of managing chronic disease are as important as ever.

I think those are excellent examples of what probiotics have the potential to do. I agree, the data  on C. diff colitis looks most compelling to date. The editorial in Gastro this month was prompted by a study that was in the same issue, relating to the use of probiotics in pouchitis, the problem of inflammation in the small intestinal pouch created during ileoanal anastamosis after removal of the colon for ulcerative colitis. To put the horse before the cart, review of the article (by Gionchetti et. al. Oral Bacteriotherapy as maintenance treatment in patients with chronic pouchitis: a double-blind, placebo-controlled trial) would seem in order.

The study looked at 40 patients with pouchitis all of whom were in remission on drugs. The drugs were then stopped and the 40 patients were then either treated with placebo (maize starch) or a bacterial product called VSL#3 taken twice a day continuously. The trial followed these patients for up to 9 months. In the placebo treated group patients started having relapses after a month, and then all 20 patients eventually relapsed over the next three months, about 2 relapsing each week.
In the VSL#3 arm of the study 3 of the 40 patients had relapse over 9 months. Bacteriological
evaluation showed that the germs in the stool changed over time with more bifidobacteria,
lactobacilli, and strep. salivarius present. The did not subspeciate the bifidobacteria or lactobacilli, however. 

This is the first paper I have seen on bacterial supplementation which is randomized and
controlled. As such, it porvides usable data upon which to make medical recommendations. The product used in this trial was shown to provide protection from relapse in the subgroup of patients with pouchitis in the setting of ileoanal anastamosis with chronic pouchitis who had been well controlled on drugs. 85% of patients had a prolonged benefit, compared to 0% on placebo. 

This study provides useful information because it is a controlled study, the patient groups are well described, and sufficient detail is provided to understand the expected benefits of the treatment.
The study applies to those with pouchitis who were in remission on medications who took VSL#3. It shows that the bacterial treatment is almost as good as antibiotic treatment for maintenance of remission of pouchitis. (15% failure rate for bacteria versus 5% for antibiotics) The control group was interesting. Maize starch may not have been the best choice of starch. Maize contains certain types of starches that are not digestible by amylase. This means that patients on Maize starch will deliver carbohydrates to the lower intestine, or to the pouch in this case, which could potentially aggravate the pouchitis. Had they used rice starch this would not have been the case. However, the patients selected for the study were patients who were having a lot of relapses anyway.

VSL#3 is an unusual probiotic. It is comprised of 8 different bacteria. Also, they are at very high concentrations and have been freeze-dried. In animal and in-vitro studies single strain mixtures are not able to effectivly change the flora already present in the gut. Also, old studies of germ free animals show that putting in a single germ is generally lethal, but that a mixture of germs is beneficial. These results were the basis for formulating a mixed bacteria supplement. 

These issues raise doubts as to whether single strain bacteria would be as effective as multi strain mixtures. Two studies in ulcerative colitis in the past have shown no benefit with a single strain, but an open label trial suggests there may be some benefit to VSL#3 in UC.

Bacteria are very different from one another, and the diseases Crohn's, UC, pouchitis, and c.
difficile colitis are very different as well. While this mixture now has been shown to work in pouchitis much more needs to be done to determine how well other probiotics work in this and other diseases.

Sartor's editorial was interesting. After reviewing the study he discussed other studies of probiotics.
A strain of E. coli has been shown to have the effectivness of low dose masalamine in maintaining remission in UC. However, there are very few studies of benefits of probiotics. Whether all the strains that were used in this study are needed is not known, and whether other probiotics will help better is not known. Other approaches such as altering the carbohydrates delivered to the gut need to be studied. Sartor also reviewed proposed mechanisms - suppression of resident bacteria, stimulation of gut mucus, prevention of adherence of bad germs, and induction of gut immunity ( including affecting the type of immune response generated ). 

While the editorial was interesting, it did not give blanket support to the use of probiotics. It called for a carefull set of studies so we can understand what probiotics can and cannot do, and emphasized the fact that not all bacterial products are the same. 

If I had pouchitis that had previously responded to treatment I would consider the probiotic if I was one of those few patients with multiple relapses of pouchitis. However, I would expect to need to get the product from overseas and I would then need to take it twice a day forever. This in comparison to taking a course of antibiotics for 10 days three times a year. 

The interesting question is what to do if you are one of the patients that never responded to
treatment. Potentially you immune response is different or your flora is different. Whether you
would respond to VSL#3 is not known. It would be worth trying, but I would recommend a trial were
done under medical supervision in case being such a special patient put you at risk for a flare or
other complication when taking that mixture.

Stephen Holland, M.D.

Background & Aims: Pouchitis is the major long-term complication after ileal pouch-anal anastomosis for ulcerative colitis. Most patients have relapsing disease, and no maintenance treatment study has been performed. We evaluated the efficacy of a probiotic preparation (VSL#3) containing 5 × 1011 per gram of viable lyophilized bacteria of 4 strains of lactobacilli, 3 strains of bifidobacteria, and 1 strain of Streptococcus salivarius subsp. thermophilus compared with placebo in maintenance of remission of chronic pouchitis. 
Methods: Forty patients in clinical and endoscopic remission were randomized to receive either VSL#3, 6 g/day, or an identical placebo for 9 months. Patients were assessed clinically every month and endoscopically and histologically every 2 months or in the case of a relapse. Fecal samples were collected for stool culture before and after antibiotic treatment and each month during maintenance treatment. 
Results: Three patients (15%) in the VSL#3 group had relapses within the 9-month follow-up period, compared with 20 (100%) in the placebo group (P < 0.001). Fecal concentration of lactobacilli, bifidobacteria, and S. thermophilus increased significantly from baseline levels only in the VSL#3-treated group (P < 0.01). 
Conclusions: These results suggest that oral administration of this new probiotic preparation is effective in preventing flare-ups of chronic pouchitis. 

Le M.I.C.I.
Morbo di Crohn
Colite Ulcerosa
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