Coautore del libro uscito per i tipi della Selecta medica di Pavia è il dottor Vincenzo Cordiano che ha curato il capitolo 6 "Ematologia Clinica e di Laboratorio"Il mieloma multiplo è una neoplasia dei linfociti B, le cellule che,dopo essersi trasformate nel midollo emopoietico in plasmacellule,producono le immunoglobuline o anticorpi.
Il mieloma multiplo, come tutte le neoplasie, prende origine dalla trasformazione neoplastica di un solo linfocito B, che riesce a continuare la sua maturazione a plasmacellula, come avviene in condizioni normali; la cellula neoplastica però, ha acquisito la capacità di dividersi praticamente all'infinito (a differenza dei linfociti normali).
Ad ogni divisione cellulare nascono due cellule identiche fra di loro e a quella da cui originano; esse a loro volta si divideranno, dando origine ad un clone di cellule tutte uguali fra di loro, le quali tutte produrranno lo stesso tipo d'immunoglobulina. Per questo motivo il mieloma multiplo e le altre malattie simili sono conosciute anche con il nome collettivo di gammapatie monoclonali.
La caratteristica più nota di queste malattie è la comparsa del cosiddetto "picco" monoclonale all'elettroforesi proteica (un esame di laboratorio eseguito molto frequente in quanto consente di ottenere informazioni utili in molte malattie), conseguenza dell'accumularsi di tutte queste immunoglobuline identiche fra di loro.
L'aggettivo multiplo che segue il termine di mieloma si riferisce al fatto che le plasmacellule maligne hanno la tendenza a raggrupparsi nel midollo (raramente in altri organi e tessuti), dando origine a focolai di malattia che possono portare ad indebolimento delle ossa. Questi focolai furono chiamati dai medici del secolo scorso "mielomi" perché in loro corrispondenza le ossa diventano molto fragili, molli, di consistenza ed aspetto simile al miele.
La causa del mieloma multiplo è sconosciuta, come per la maggior parte delle malattie. Alcuni studi hanno dimostrato che la malattia ha una frequenza diversa nelle varie regioni del mondo e nei differenti gruppi etnici, per cui è probabile che esista una certa predisposizione genetica. Sicuramente non è una malattia ereditaria, trasmessa cioè da padre a figlio.
Molti fattori ambientali sono fortemente sospetti per avere un ruolo, se non causale, sicuramente importante nell'origine di questa malattia: le radiazioni ionizzanti (il mieloma multiplo è più frequente nei sopravvissuti alle bombe atomiche, specialmente nei soggetti che avevano subito l'irradiazione con le dosi maggiori), sostanze derivate dal petrolio. Numerose altre sostanze chimiche cui sono esposti molti soggetti nell'ambiente di lavoro sono state implicate. C'è da dire, tuttavia, che, non tutti gli studi eseguiti sono concordi fra di loro per cui rimangono molto dubbi sulle cause del mieloma multiplo.
Il mieloma multiplo può presentarsi con gravità notevolmente variabile da soggetto a soggetto e questo dipende essenzialmente da due fattori:
Le plasmacellule tendono ad accumularsi nel midollo dove esse crescono generalmente in ammassi, visibili come focolai d'osteolisi alla radiografia dello scheletro; raramente ci può essere una crescita diffusa nel midollo che si manifesta come un'osteoporosi più o meno generalizzata. In entrambi i casi si ha una maggiore fragilità delle ossa che sono predisposte alle fratture "spontanee", senza causa apparente.
Le conseguenze delle fratture spontanee dipenderanno dall'osso interessato: particolarmente temibili sono le fratture vertebrali che possono portare a compressione del midollo spinale (da non confondere con il midollo emopoietico) e paralisi di uno o più arti. L'azione sulle ossa delle plasmacellule e d'alcune citochine da loro prodotte, stimola il riassorbimento osseo che può causare ipercalcemia: questa a sua volta può comportare calcolosi ed altri disturbi a carico dei reni e, se aumenta in modo ragguardevole, anche disturbi neurologici.
Quando le plasmacellule diventano molte numerose possono inoltre impedire la crescita delle altre cellule normali del midollo: si potrà avere quindi anemia, leucopenia, piastrinopenia.
D'altro canto le immunoglobuline, se notevolmente aumentate, possono ostacolare la corretta circolazione che diventa più "viscoso": si potrà avere in questi casi la cosiddetta sindrome da iperviscosità con ipertensione arteriosa. Fragilità capillare e tendenza alle emorragie spontanee, disturbi neurologici.
Alcuni tipi d'immunoglobuline hanno una notevole tendenza a depositarsi nei reni, provocando una diminuzione più o meno grave nel tempo della funzionalità renale. Inoltre il mieloma multiplo predispone alle infezioni, a causa della leucopenia e della diminuzione delle immunoglobuline normali.
In molti casi il mieloma multiplo è diagnosticato in una fase precoce, completamente priva di sintomi, in seguito ad accertamenti sanitari eseguiti per altri motivi. A volte il mieloma multiplo può rappresentare l'evoluzione di una gammopatia monoclonale "benigna" diagnosticata anche molti anni prima: anche in questi casi i sintomi possono essere molto scarsi, specie se il paziente si è sottoposto ai controlli periodici che consentono di diagnosticare la progressione di questa condizione in una fase precoce. Molti pazienti hanno però sintomi, molto variabili da caso a caso. I sintomi più frequenti nei pazienti con mieloma multiplo sono:
In un paziente con sospetto mieloma multiplo è necessario eseguire tutta una batteria di esami per valutare anche la possibile presenza di complicanze dovute all'accumulo delle plasmacellule nel midollo osseo e della proteina monoclonale nel sangue o in altri organi. Per questo motivo sono in genere necessari:
Raramente potranno essere richiesti altri esami del sangue e/o radiologici (per esempio ecografie, TAC, risonanza magnetica nucleare) per essere sicuri di escludere l'esistenza di altre malattie che possono accompagnarsi alla presenza del picco monoclonale.
Completati gli acertamenti diagnostici, il medico stabilirà la diagnosi. Saremo in presenza di un mieloma multiplo se sono soddisfatte queste condizioni:
Inoltre sarà importante stabilire se c'è:
La stadiazione del mieloma multiplo serve a valutare la diffusione della malattia nell'organismo, a valutarne la gravità, a prevederne l'evoluzione ed a stabilire il tipo di terapia migliore nel singolo caso. Esistono numerosi sistemi di stadiazione del mieloma multiplo. Quello che si è rivelato più semplice è un sistema di stadiazione in tre stadi. Un paziente sarà inserito in uno di questi stadi dopo aver valutato il risultato degli esami eseguiti.
Lo stadio I significa in pratica che la massa tumorale è ancora bassa e non ha provocato complicanze gravi. In particolare in questo stadio:
La malattia in stadio I può essere completamente asintomatica ed in genere non richiede terapia specifica.
Nello stadio II sono compresi tutti i pazienti che non soddisfano i criteri per lo stadio I o III.
Avremo uno stadio III se:
Ogni stadio è inoltre suddiviso in: A (se i reni funzionano normalmente) o B (in presenza d'insufficienza renale, vale a dire di creatininemia superiore a 2 mg/dl).
La terapia del mieloma multiplo dipende essenzialmente dallo stadio e dall'età del paziente.
Lo stadio I non richiede in genere alcuna terapia, almeno al momento della diagnosi. Soprattutto se il paziente è anziano si preferisce aspettare l'eventuale progressione della malattia e l'insorgenza di una o più complicanze, prima di iniziare la terapia. Questo per risparmiare al paziente gli effetti collaterali della terapia che potrebbero essere più fastidiosi dei sintomi causati dal mieloma multiplo.
Quest'atteggiamento che potremmo chiamare "osservazione guardinga" del paziente (in inglese "watch and wait", in altre parole osservare il paziente ed aspettare la progressione) potrebbe sembrare a prima vista rinunciatario, ma si fonda su due presupposti fondamentali:
1. La malattia si è purtroppo rivelata non guaribile con alcuna delle terapie a nostra disposizione. Anche il trapianto di midollo, riservato però ai pazienti più giovani, riesce ad eliminare definitivamente il mieloma multiplo solo in una certa percentuale di soggetti, variabile da studio a studio, ma a quanto sembra finora, non in più del 50%.
2.Il mieloma multiplo in stadio I non progredisce sempre e in ogni caso: la progressione può essere spesso lenta ed avvenire anche dopo molti anni, durante i quali il paziente può aver goduto una buona qualità di vita senza rischio d'effetti collaterali dei farmaci o d'ospedalizzazione, ecc. Inoltre la maggioranza dei pazienti con mieloma multiplo è anziana, sicuramente più fragile rispetto ai giovani: soprattutto in questi casi deve valere il motto "Primo non nuocere" oppure come diciamo noi medici "Bisogna curare il paziente e non i suoi esami di laboratorio".
In pratica la terapia va riservata ai pazienti con mieloma multiplo in III stadio; a molti (ma non tutti) di quelli con malattia in stadio II ed eccezionalmente a quelli con stadio I.
Nella terapia del mieloma multiplo un ruolo fondamentale svolge la chemioterapia, essendo la malattia disseminata nel corpo già al momento della diagnosi. La radioterapia da sola ha un ruolo marginale, riservato in pratica ai rari casi di plasmocitoma solitario osseo od extramidollare; questa modalità terapeutica ha invece un importante ruolo palliativo nel trattamento ad esempio delle aree d'osteolisi specie se causa di frattura patologica e/o d'intenso dolore.
Nella maggioranza dei casi la forma di chemioterapia più frequentemente usata è l'associazione di un cortisonico con un farmaco chiamato melfalan; sono somministrati per os per alcuni giorni ogni 4-6 settimane. Sono state tentate chemioterapie più complesse e con molti farmaci variamente associati fra loro, ma nessuno dei protocolli proposti si è rivelato sicuramente più efficace rispetto ad un altro o al più semplice cortisone più melfalan, che possono essere assunti anche a casa propria.
Nei pazienti più giovani (orientativamente con meno di 70 anni), il trapianto di midollo autologo con cellule staminali del sangue periferico è divenuto oramai la terapia di prima scelta, qualora le condizioni del paziente permettano di sopportare la chemioterapia ad alte dose che precede sempre l'infusione delle cellule staminali. negli ultimi anni la procedura è divenuta molto più sicura per il paziente, tanto che si può ripetere anche più di una volta in caso di recidiva.
Recentemente risultati promettenti sono stati ottenuti con la compinazione dell'autotrapianto seguito dal trapianto allogenico a condizionamento ridotto, il cosiddetto "minitrapianto"
Sorprendenti possono essere considerati invece i risultati ottenibili in circa un terzo dei pazienti con la talidomide da sola o associata con il desametasone (un cortisonico), tanto che sono in corso studi di vlutazione dell'associazione dei due farmaci come terapia iniziale ("di prima linea") nei pazienti con mieloma multiplo
Un farmaco che è stato utilizzato in molti pazienti è l'interferone. Al momento della sua introduzione aveva suscitato molte speranze, andate purtroppo deluse perché l'analisi della sopravvivenza dei pazienti così trattati non ha dimostrato un sicuro e definitivo beneficio.
La terapia di supporto, anche se non influenza direttamente la malattia, può aiutare a migliorare la qualità di vita, a prevenire e curare gli eeffetti della terapia , le complicanze naturali della malattia, ecc..
Sicuramente negli ultimi cinque anni le conoscenze sul mieloma multiplo sono notevolmente aumentate. I progressi si sono tradotti nella disponibiliti di nuovi farmaci e nell'aumento della durata della sopravivvenza e della qualità di vita dei pazienti con mieloma.Nuovi farmaci molto selettivi sulle cellule tumorali e privi degli effetti collaterali della chemioterapia stanno per essere autorizzati
Molte speranze poggiano sui progressi della terapia biologica. In molti centri si stanno sperimentando "vaccini", contro le cellule mielomatose; nuove citochine che potrebbero consentire di controllare la crescita delle plasmacellule in modo più naturale, permettendo una diminuzione dell'uso della chemioterapia (o, chissà, anche il suo completo abbandono); anticorpi in grado di neutralizzare le citochine prodotte in eccesso dalle plasmacellule; la terapia genica, in altre parole la possibilità di intervenire direttamente sul DNA delle cellule, per esempio con lo scopo di "rinforzare" le cellule normali del sistema immunitario (stimolandole ad eliminare le plasmacellule neoplastiche) o le altre cellule normali del midollo (rendendole più resistenti all'azione tossica dei chemioterapici, cosa che consentirebbe di usare dosi maggiori di farmaci o nuovi farmaci ecc.
Dipende soprattutto dallo stadio: generalmente i pazienti sopravvivono di più e meglio se lo stadio è basso e se non c'è insufficienza renale. La qualità di vita dipende anche dalle complicanze, dalle eventuali malattie concomitanti ecc., quindi è difficile prevedere l'evoluzione nel singolo caso. È anche per questo motivo che è necessario sottoporsi al follow-up periodico.
È la visita periodica (ed eventualmente gli esami di laboratorio, radiografie ecc.) cui devono sottoporsi tutti i pazienti, anche quelli in remissione completa da molti anni.
Ha scopi diversi a seconda dello stato della malattia.
Se il soggetto è in remissione completa e senza terapia serve ad effettuare
una diagnosi precoce di eventuali recidive e/o complicanze anche tardive della
terapia precedente. Come per tutte le malattie, le possibilità terapeutiche, e
le probabilità di cura, sono in genere maggiori se la diagnosi è precoce.
Se la malattia è in remissione continua, oltre alle finalità di cui al
paragrafo precedente, il follow-up serve a valutare gli eventuali effetti
collaterali della chemioterapia; questi possono comparire anche a notevole
distanza di tempo dalla fine della terapia.
Se la malattia non è in remissione completa, si valuta l’efficacia della terapia di base e/o della terapia di supporto; si prendono in considerazione terapie di salvataggio ecc..
Il mieloma multiplo non è, come abbiamo già detto, la sola forma di neoplasia plasmacellulare. Esistono numerose alcune forme cliniche di mieloma:
ULTIMO AGGIORNAMENTO: giovedì 27 maggio 2004
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